电视剧《海棠依旧》真实展现了周恩来总理从1949年初入驻中南海西华厅到1976年1月去世，近27年间的工作与生活的真实感人故事，以召开新政治协商会议、开国大典、派遣驻外大使、抗美援朝、万隆会议、邢台抗震救灾、中美建交等国内外一系列重大历史事件为背景， 表现周恩来总理勤政为民的大国总理风范和高尚的人格魅力。

　　理工科大学和艺术学院分立在马路的两边，它们一边是美女如云才子汇聚的天堂，一边是充满了工科男和书呆子的地狱。就读于艺术系的沈熹（宋芸桦 饰）一直暗恋着自己的青梅竹马林煜堂（官鸿 饰），无奈林煜堂身为工科男，个性迟钝而又木讷，迟迟无法看穿沈熹的小心思。
　　某日，沈熹邂逅了理工科大学的转校生何之洲（佟梦实 饰），后者拥有着英俊的外表和高超的智商，是校园里耀眼的存在。在误打误撞之中，沈熹和何之洲之间竟然产生了灵魂互换的怪现象，而进入到了何之洲体内的沈熹却感到万分庆幸，因为她终于可以借此机会接近朝思暮想的林煜堂了。

美丽的乡村媳妇蓝月（闫学晶 饰）在年轻时错过了自己的爱情，不得不嫁给了一个不守规矩、酗酒如命的丈夫郎大树（赵君 饰）。他们尝试经营猪场，但最终失败。郎大树前往城市尝试做生意，然而，他的中学同学曲萍以一个虚假的手机店名义骗取了他的资金，使他背负了巨额债务，面临法律责任，金额高达四十五万。在这种困境下，蓝月的家人建议她和郎大树离婚，甚至嫁给她曾经的恋人，乡村教师董家亮（张一龙 饰）。特别是蓝月的弟弟蓝天，坚决支持姐姐离婚，希望她嫁给当地的富豪齐老板。蓝月原本也考虑了离婚，但因为婆婆生病和丈夫负债、半身不遂的状况，她感到有责任不离婚。她拒绝了齐老板的金钱引诱，也放弃了董家亮的爱情。蓝月努力工作，养猪，并创建了映山红民间艺术团，致力于帮助丈夫还清债务。她的努力感化了小叔子朗二树和弟媳胡彩凤，最终使映山红民间艺术团与某风景区合作，实现了事业和命运的转机。

抗战时期的上海，进步女青年韩疏影被婶婶陷害，被迫嫁给苏北大亨谢丙炎做妾室。在爱国教师历文轩的感召下，韩疏影决定逃婚投入救国行列，却因和谢家大少爷谢天赐的同学关系，被谢家大小姐谢若雪发现。飞扬跋扈的谢若雪不仅向父亲告发，还把韩疏影的‘逃婚’演绎成“私奔”，妄图置韩疏影这个“后妈”于死地。正当韩疏影命悬一线之际，谢丙炎因不愿出卖祖国被日本人枪杀。目睹一切的韩疏影深深被谢丙炎的爱国气节感动，毅然选择留在谢家，以谢夫人的名义保全了谢家老小，并在历文轩的帮助下，带着谢若雪逃到上海，用实际行动感动了谢若雪。在金戈铁马的时代背景下，韩疏影和谢若雪这两个女人不仅以“母女”的身份相依为命，也以“姐妹”的身份演绎了一段抗战救国的传奇。